從克山病說(shuō)起
雖然人體內(nèi)的硒僅為痕量，但是硒對(duì)于維持正常的生物學(xué)功能有著重要意義。通過(guò)研究硒在疾病進(jìn)展中的作用，我們掌握了硒的細(xì)胞及分子生物學(xué)功能。
1958年，Muth研究團(tuán)隊(duì)指出在飼料中添加硒可以預(yù)防綿羊白肌病。事實(shí)上，早在1935年就有報(bào)道顯示，中國(guó)黑龍江省克山及其周邊縣市出現(xiàn)大規(guī)模的致死性快速進(jìn)展型心肌病爆發(fā)。
最初人們認(rèn)為該病是由急性感染引起的。然而，20世紀(jì)60年代中國(guó)四川及云南兩省再次出現(xiàn)類似的病例爆發(fā)。人們開(kāi)始思索病因的另一種解釋。
克山地區(qū)患者尸檢結(jié)果顯示，心肌因大量纖維化及壞死呈蒼白色，肌纖維胞膜檢測(cè)示肌溶解。因此，1962年中國(guó)學(xué)者就指出克山地區(qū)出現(xiàn)的疾病與白肌病在形態(tài)學(xué)上有相似點(diǎn)。
白肌病是缺硒引起的家畜營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂型疾病。細(xì)胞壞死及鈣異常沉積導(dǎo)致肌肉蒼白是該病的特征性表現(xiàn)。病理結(jié)果為研究硒缺乏與克山病的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。進(jìn)一步的流行病學(xué)研究顯示當(dāng)?shù)鼗颊哐杭邦^發(fā)硒含量降低與該地區(qū)土壤及食物硒缺乏具有相關(guān)性。
這之后的前瞻性研究顯示使用亞硒酸鈉（Na2SeO3）補(bǔ)硒可以有效預(yù)防克山病、改善患者臨床癥狀。因此，中國(guó)政府實(shí)施了口服補(bǔ)硒政策，并確實(shí)消除了克山病。
近期越來(lái)越多的研究顯示柯薩奇B3病毒是克山病的影響因素之一，而硒缺乏有著額外的且更為廣泛的作用。硒缺乏可導(dǎo)致美洲錐蟲(chóng)病的心肌病變進(jìn)一步惡化，而在神經(jīng)性厭食癥患者中，腸外營(yíng)養(yǎng)硒缺乏引起類似于白肌病的臨床表現(xiàn)。
不僅如此，一些免疫疾病、風(fēng)濕性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病也涉及到硒缺乏。但是硒缺乏與這些疾病之間的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)性強(qiáng)弱，以及硒缺乏在其中的潛在機(jī)制不盡相同。
硒缺乏背后的機(jī)制
一種痕量元素缺乏如何引起了人體內(nèi)如此眾多的生物學(xué)效應(yīng)？要解決這個(gè)問(wèn)題，我們必須要確定硒是否在其無(wú)機(jī)形式下有活性，或者說(shuō)是否需要將硒轉(zhuǎn)為有機(jī)形式才能發(fā)揮生物學(xué)作用。
1941年，研究者指出硒在小麥中以含硫氨基酸復(fù)合物的形式存在。隨后的研究指出其具體的分子形式是硒-甲基硒代半胱氨酸，并證明了一些植物可以通過(guò)吸收硒鹽合成此類化合物。
原核生物方面的研究顯示諸如甲酸脫氫酶及甘氨酸還原酶在內(nèi)的代謝關(guān)鍵酶活性有賴于培養(yǎng)基中的硒鹽。硒在防止紅細(xì)胞氧化損傷方面有重要作用，機(jī)制為通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶發(fā)揮作用，因此人們認(rèn)識(shí)到，硒是抗氧化酶必須元素之一。
這之后人們認(rèn)識(shí)到硒元素以硒代半胱氨酸形式存在于含硒蛋白；進(jìn)一步的研究顯示硒代半胱氨酸存在于谷胱甘肽過(guò)氧化物酶催化中心及活性部位，而且存在“運(yùn)硒”的tRNA，以及帶有硒代半胱氨酸的tRNA來(lái)源于帶絲氨酸的tRNA。
同時(shí)，硒代半胱氨酸的密碼子為T(mén)GA，該堿基序列對(duì)于不含硒代半胱氨酸的蛋白來(lái)說(shuō)是一個(gè)終止密碼子。
mRNA通過(guò)UGA翻譯成硒代半胱氨酸的效率較低。有多種因素可影響核糖體是在肽鏈加硒代半胱氨酸還是終止翻譯，包括有機(jī)硒的可用量、翻譯輔助因子以及mRNA的3′端非翻譯區(qū)序列情況（硒代半胱氨酸插入序列，簡(jiǎn)稱SECIS）。
人們最早在研究脫碘酶時(shí)發(fā)現(xiàn)了SECIS，以此為基礎(chǔ)研究者通過(guò)生物信息學(xué)分析得出了人類含硒蛋白組，共25種蛋白。多物種蛋白組學(xué)分析顯示，隨著環(huán)境條件由還原性轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸?，由絲氨酸到硒代半胱氨酸的演變是一種演化過(guò)渡，這可能是由于兩者氧化還原性差異造成。
臨床意義
在這25種蛋白中，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶是重要成員之一，而且研究者充分掌握了其生物學(xué)特性。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶家族可以阻礙脂轉(zhuǎn)化為脂醇類，過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為水，以及氧化性谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽二硫化物。
具體來(lái)看，谷胱甘肽過(guò)氧化物1型酶（GPx-1）廣泛分布于所有細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中；3型（GPx-3）是細(xì)胞外基質(zhì)抗氧化關(guān)鍵酶；4型（GPx-4）是膜氧化的重要調(diào)節(jié)因素。
缺乏這些含硒抗氧化酶引起的氧化還原有關(guān)的病理過(guò)程：
1.缺乏GPx-1加劇心肌缺血再灌轉(zhuǎn)損傷，促使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂以及引起心肌結(jié)構(gòu)異常。冠心病患者GPx-1活性降低是其未來(lái)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。
2.缺乏GPx-3會(huì)引起一氧化氮氧化失活，進(jìn)而引起血小板依賴性血栓增多。GPx-3啟動(dòng)子區(qū)域的低功能單體型會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)率。
3. GPx-4可以減弱脂質(zhì)及脂質(zhì)蛋白氧化，因此人們推測(cè)GPx-4可以緩解這些過(guò)氧化物的促動(dòng)脈粥樣硬化作用。
綜上所述，這些結(jié)果都提示我們?cè)诳松讲≈形鞍淄ㄟ^(guò)各種潛在機(jī)制影響心肌病理過(guò)程。由于這些含硒蛋白可以在多個(gè)方面緩解細(xì)胞氧化壓力，因此人們很容易得出硒缺乏造成了氧化應(yīng)激壓力及相關(guān)損傷的結(jié)論，而且硒缺乏加劇了其他因素造成的氧化損傷。
我們可以看到，硒的生物學(xué)作用與其病理進(jìn)程密切相關(guān)。克山病的病因是硒缺乏，促使人們進(jìn)一步研究硒蛋白的基礎(chǔ)生物學(xué)作用以及與病理表型相關(guān)的分子事件。這也顯示了生物分子學(xué)的雙向性。
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